Immuntherapie für Nicht-Immunologen

In der Onkologie macht derzeit die Immuntherapie von sich reden. Dabei werden Zellen des Immunsystems und hierbei insbesondere T-Lymphozyten gezielt zur Bekämpfung von Krebszellen genutzt. Es handelt sich um eine Art therapeutischer Krebsimpfung, die bewirken soll, dass die Immunzellen Tumorzellen anhand bestimmter Antigene spezifisch erkennen, angreifen und zerstören, wie bei einem Symposium im Rahmen des DKK 2016 dargelegt wurde.

Die Tumorzelle zerstören, ohne gesunden Zellen zu schaden
Idealerweise handelt es sich laut Professor Dr. Gerald Willimsky, Berlin, um Krebsantigene, die im Körper ansonsten nicht vorkommen, also beispielsweise Antigene aus Tumorviren, oder um Proteine, die durch Mutationen oder Translokationen nur in den Krebszellen entstanden sind. Denn solche Tumorantigene können von den Immunzellen als „fremd“ erkannt und bekämpft werden.
Die entarteten Zellen tragen aber auch sogenannte tumorassoziierte Antigene, die überexprimiert werden, aber unter Umständen auch in gesunden Zellen vorkommen. Voraussetzung einer wirksamen und zugleich möglichst nebenwirkungsarmen Krebstherapie ist es daher, dass dem Körper effektive T-Zellen zur Verfügung  gestellt werden können, die nur Zellen schädigen, welche tatsächlich entartet oder nicht lebensnotwendig sind.

Verschiedene Formen der Immuntherapie
Während Peptid-, DNA- und RNA-basierte Impfungen sowie eine Dendritische Zell-Therapie darauf abzielen, bereits vorhandene Anti-Krebs T-Zellen zu (re)aktivieren, ermöglicht die adoptive Zelltherapie (vor allem die sogenannte TCR- und CAR-Gentherapie) das Einbringen von Immunzellen, die neue, funktionell überlegene Anti-Krebs-Reaktivität vermitteln.
Bei der Peptidvakzinierung werden den Patienten Eiweiß-Abschnitte (sogenannte T-Zellepitope) verabreicht. Die Peptide können von Antigen-präsentierenden Zellen (z.B. dendritischen Zellen) aufgenommen und verarbeitet werden. Entsprechende Peptid/HLA-Komplexe, die schließlich auf die Oberfläche der dendritischen Zellen gelangen, werden den T-Zellen präsentiert, wobei die für den jeweiligen Peptid/HLA-Komplex passenden Zellen zur Teilung angeregt werden und zum Beispiel als zytotoxische T-Zellen (CD8+ T–Zellen) die Krebszellen angreifen und zerstören.
Bei der adoptiven Zelltherapie werden hingegen Immunzellen infundiert, die durch Einbringung eines speziellen Rezeptors, dem klassischen T Zell-Rezeptor (TCR) oder einem chimären Antigenrezeptor (CAR),  die Tumorzellen erkennen und im Rahmen einer immunologischen Reaktion zerstören.
Bei der T-Zellrezeptor-Gentherapie werden nach Willimsky T-Zellen des peripheren Blutes des Patienten gentechnisch so verändert, dass sie einen T-Zellrezeptor bekannter Spezifität ausprägen. Solcherart veränderte T-Zellen können nach ihrer Infusion Krebszellen eigenständig aufspüren und gezielt eliminieren. Die tumorspezifischen T-Zellrezeptoren können dabei aus sogenannten Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TIL) oder mittels transgener Mäuse, die humane T-Zellrezeptoren ausprägen, gewonnen werden. Auch mithilfe von Antikörper-ähnlichen Strukturen, den chimären Antigenrezeptoren (CAR), können T- oder NK-Zellen gezielt gegen Krebszellen stimuliert werden. CARs erkennen dabei Oberflächenantigene unabhängig von dem jeweiligen HLA-Haplotyp der Patienten.

Immuntherapie mittels Antikörpern
Bei der Therapie mit monoklonalen Antikörpern sind nach Angaben des Wissenschaftlers zwei Prinzipien zu unterscheiden. Zum einen können durch die direkte Bindung von Antikörpern an Krebszellen diese für eine Zerstörung durch Immunzellen markiert werden (z.B. anti-CD20, -Her-2). Zum anderen können Antikörper als Immun-Checkpoint-Inhibitoren (anti-CTLA-4, -PD-1, -PD-L1) „Bremsen“ in Krebs-spezifischen T-Zellen lösen, die durch den Tumor aktiviert wurden und initial zur Schwächung der Immunantwort beigetragen haben.  
Langfristige Therapieerfolge bei der Peptidvakzinierung sind bislang ausgeblieben, diese aber sind bei der Anwendung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren sowie der adoptiven T-Zelltherapie durchaus schon dokumentiert worden mit signifikanten Verlängerungen des progressionsfreien Überlebens um mehrere Jahre. Das hat nicht zuletzt die Herausgeber des Fachblattes „Science“ 2013 dazu bewegt, die Immuntherapie als „Breakthrough of the Year“ zu küren.

Anwendung bei verschiedenen Tumoren
Für Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie Ipilumimab und Nivolumab wurden insbesondere beim malignen Melanom sowie beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs Therapieerfolge beschrieben mit einer signifikanten Steigerung der progressionsfreien Langzeit-Überlebensraten. Die Wirksamkeit der adoptiven T-Zelltherapie wurde vor allem bei nicht-soliden B-Zell-Lymphomen gezeigt. Hier bewirkt eine CD19-CAR-T-Zelltherapie bei mehr als 50 Prozent der Patienten langanhaltende Remissionen, ein Umstand, der die FDA veranlasst hat dieser Therapie den “Breakthrough Therapy Status“ zu verleihen.
Trotz der bereits vielversprechenden Ergebnisse müssen weitere klinische Studien zeigen, inwieweit potentielle Nebenwirkungen der Immuntherapie wie zum Beispiel Autoimmunreaktionen oder sogenannte „off-target“ Reaktionen weiter reduziert werden können.